En raison de son contenu violent et sexuel, le jeu a été interdit aux moins de 18 ans aux États-Unis et déconseillé aux moins de 18 ans en Europe.
Se déroulant en 1992, le jeu tourne autour du personnage principal « Carl Johnson » (alias "CJ") qui retourne dans sa ville natale de Los Santos après avoir appris le meurtre de sa mère. CJ y retrouve son passé, sa famille, son ancien gang, le « Grove Street Families » et d'anciens ennemis. Tout le long du jeu, Carl se démène pour trouver le meurtrier de sa mère et durcir sa réputation, en tentant de redonner à sa bande sa gloire d'antan.
Tout comme les autres opus de la série, la sortie de Grand Theft Auto: San Andreas et son succès commercial ont engendré plusieurs polémiques concernant notamment la violence du scénario, mais aussi le contenu "caché" du jeu (missions annexes), ayant conduit à une re-estimation de sa classification et à son déplacement en conséquence sur les étagères de nombreux détaillants. Notons par exemple que même si le joueur se contente d'évoluer sur le plateau de jeu sans commettre aucune effraction, il sera néanmoins témoin de nombreuses scènes criminelles, fusillades meurtrières en pleine rue et autres courses poursuites.




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